200多項新冠臨床試驗,終將「一地雞毛」 ?

本文來源:知識份子

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作者:邸利會

最近一擁而上、多達200項的新冠病毒肺炎臨床試驗,讓一些學者坐立難安。

北京、上海、廣州、南京、西安科研機構的多位衛生統計學與流行病學專家,對當下的新冠病毒肺炎的臨床試驗提出了批評和建議。

他們的文章《關於科學、規範、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》(以下簡稱 「建議」)近日發表在新一期的《中華流行病學雜誌》上。

本刊2月10日曾就此發表疫情吃緊,40余項臨床試驗一股腦上馬為哪般?

沒想到,短短十幾天,新冠肺炎的臨床試驗已經由幾十項飆升到200項。

一下子上如此多的臨床,除了給前線救治增加負擔外,一個基本的問題是,去哪找那麽多合適的病人?如果病人樣本量明顯不夠,又怎麽能獲得紮實可靠的結論?

遺憾的是,從幾位專家的分析看,如果放任下去,新冠臨床試驗 「一地雞毛」 的尷尬結局似乎不可避免。

▲「大豆水提物對新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 的臨床治療研究」 截屏,有的組別的樣本量僅為2人。

病人樣本不足,結論不可靠 

此番註冊的臨床試驗,除了有限的診斷性和觀察性研究外,大部分是治療性的臨床試驗,達到了139項。

那麽,理論上開展這麽多臨床,需要多少病人呢?

幾位作者分析指出,如果臨床試驗以輕症患者作為研究對象,治愈率提升5個百分點(從目前的90%提升至95%),則每項試驗需要近1000例病患參與。

如果考察重症轉化率降低5%(目前湖北地區重症不超過20%),同樣需要800~1000例患者參與。

那麽,如果研究重症患者的病死率,需要多少病人呢?

幾位作者指出,「根據目前資料看,初診為重症的患者病死率為6%,如果試驗藥物能將病死率降低50%,理論上則每項試驗至少需要800例重症患者參與」。

照此,以目前註冊的139項計,保守算下來,假如每項要求800例患者參與,總的參與病人需要10萬以上。

可2月25日的全國現存確診人數,僅有4.7萬多人,根本就不夠用。

事實上,專家發現,一些臨床試驗的 「樣本量明顯不夠,可能因把握度不足而難以獲得預期結論」。

本刊查閱後發現,部分臨床研究的樣本量只有幾十例,有的甚至才幾例。

而隨著全國的疫情得到部分控制,確診的人數正逐步下降,截止到2月25日下午5點,15個省地區直轄市的確診病例不到50例。

除了湖北、廣東、浙江、山東,其余的確診病例均在300例以下。照此推論,有的省恐怕一個臨床試驗都不夠做。

而從目前一些發表的臨床研究看,因為樣本量的不足,恐怕也很難得出什麼確定性的結論。

比如,天津中醫藥大學張伯禮等人最近發表了《中西醫結合治療新型冠狀病毒肺炎34例臨床研究》,對湖北省中西醫結合醫院出院的52例新型冠狀病毒肺炎患者,分為中西醫結合治療組(34例)和西醫組(18例)進行了研究,結論是中西醫結合治療新型冠狀病毒肺炎能顯著減輕患者的臨床症狀。

此外,上海市公共衛生臨床中心感染與免疫科的盧洪洲等人,最近也發表了「洛匹那韋利托那韋和阿比多爾用於治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究」,對134例患者進行了分組研究,認為 「這項研究沒有發現洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾對緩解症狀或加速病毒清除有任何作用。」

蘇州偶領生物醫藥有限公司總經理謝雨禮告訴《知識分子》,「我個人對小樣本臨床試驗的結果是存疑的,無論正反結果。對於正面結果,如果沒有充分的證據鏈,包括臨床前的研究,基本不太相信。」

不僅是樣本的問題,本刊查詢後發現,不少的臨床試驗設計,也沒有堅持隨機、對照,很多沒有使用盲法評價。

前述研究者指出,臨床試驗如果沒有高質量的設計,「如樣本量不足,對照組的選擇不合理,分組的隨機化與遮蔽執行不嚴格,療效指標的評價標準不客觀,加之數據的完整性、真實性保障不充分,那麽這些臨床研究就難以提供高質量的有效性和安全性證據,使得首試患者、研究者和管理部門的努力付諸東流。」

不該上的臨床也上 

目前,多達200項的有關新冠肺炎的臨床試驗,涉及的藥物和療法五花八門,包括抗愛滋病的藥物,治感冒、流感的藥,干擾素、糖皮質激素,各種中藥、中藥註射劑、臍帶血、幹細胞等等。

在一些病毒學家和藥學家看來,顯然並不是這些藥都值得一試。

「一般來說,如果有一種藥物在體外試驗中證明對冠狀病毒有效,特別是對新型冠狀病毒有效,在細胞層面上能抑制病毒的復制,或是在病毒感染的動物試驗中證明有效,且該藥物已經是上市的藥,不管之前用來治其他疾病的,就有很充足的理由進入臨床試驗。」 亞利桑那大學藥學院助理教授王俊告訴《知識分子》。

「既然是已經上市的藥物,就證明安全性是有一定保障的,或者說有大量的臨床數據可供參考,意味著這個藥服多大劑量,服多長時間,它會帶來什麼樣的副作用,這個是有據可依的。」 王俊補充說道。

此前,喧囂一時的雙黃連被爆出只是在1月29日晚到30日晨,由上海藥物所做了一個簡單的細胞水平的抗病毒活性測試,並未發表詳細的試驗研究數據。不過,這並不妨礙雙黃連被用於新冠的臨床試驗研究。

本刊在中國臨床試驗註冊中心網站檢索後發現,由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院主持的400例確診病人參與的 「雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)有效性和安全性的隨機、開放、平行對照、多中心臨床試驗 」 正在進行,在盲法部分寫著「開放」,意即所有各方包括病人自己都清楚吃的是什麼。

對於當前幾十種中醫藥的臨床試驗(包括中藥注射劑),美國德克薩斯州立大學聖安東尼奧醫學中心教授項焰也對本刊表示,「中醫藥成分不清,我個人覺得純粹是浪費時間甚至有害無利。」

值得注意的是,新冠肺炎的輕症患者本身有一定自愈性,較多用於這類患者的中醫藥究竟起了多大作用,也需要嚴格的試驗證明。

王俊向《知識分子》表示,「中藥我不做評論,就是說,我不清楚它的邏輯在哪裡,依據在哪。其實另外一些藥上臨床的邏輯我也壓根不明白。」

他進一步解釋道,「因為我本身是研究流感的,我很清楚,從分子機理來講,阿比多爾(arbidol)和奧司他韋(oseltamivir)所作用的病毒蛋白,只在流感病毒上存在,相同的蛋白在新型冠狀病毒上是不存在的。」

「就是說,從理論上講,沒有任何理由相信阿比多爾和奧司他韋能對新冠狀病毒有效,並且到目前為止,沒有任何公開發表的試驗數據證明它們對新型冠狀病毒還有非典病毒和中東呼吸綜合症病毒的復制具有抑製作用。」

「所以,我不清楚這裡面的邏輯,為什麼要用這些藥物來作為候選藥物進行新型冠狀病毒的臨床研究。」

之前被媒體爭相報導的李蘭娟院士的重大成果——找到很有效的抗病毒的藥物阿比朵爾(arbidol)和達蘆那韋 (Darunavir),所做的其實不過是體外試驗,且阿比朵爾的有效濃度是10~30個微摩爾,達蘆那韋是300微摩爾濃度。

這種體外上千倍濃度的藥量根本不可能用到體內,有專家甚至評論,可能得吃上萬片藥才能在體內達到這個濃度,副作用將遠遠超出藥效。

不過,本刊從中國臨床試驗註冊中心查到,目前有關阿比多爾的新冠臨床研究已經有4項,且阿比多爾已經寫入了最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。

對此,王俊表示,「不清楚為什麼會加入阿比多爾,(目前)沒有試驗數據表明阿比多爾對新型冠狀病毒有效」。

該上的試驗被擠占資源 

值得警惕的是,正是很多沒有什麼邏輯的藥物紛紛加入了新冠治療的臨床試驗,本該有希望的藥物卻可能因為缺乏病人等原因,難以達到理想的預期結果。

在2月24日晚世界衛生組織-中國冠狀病毒病聯合專家考察組召開的新聞發布會中,世衛組織代表布魯斯·艾爾沃德(Bruce Aylward)博士的一番話頗耐人尋味。

他談到,在武漢考察時碰到了一位名叫曹彬的研究人員,是負責抗病毒藥物開發的。他問曹彬,研發抗病毒藥物過程中最大的挑戰是什麼?曹彬回答說,現在是招募病人,因為病人數目在下降。

這固然是值得慶祝的消息,但隨後在向全球提出的最後一點建議中,這位世衛組織代表提到其它的試驗研究擠占了本該有希望的研究,比如曹彬正在領銜開展的瑞德西韋的臨床研究——

「這一段爭取來的寶貴時間要用好,儘管我們列出了很長的研究清單,但也強調研究項目應該有優先次重,以便快速地掌握知識以進一步阻斷病毒傳播,進一步降低重症率及病死率。」

「我們認為瑞德西韋可能有預期效力。」

「比如我見到研究人員曹彬說現在招募病人變難了,不僅是因為病例減少了,而是同時還在開展其他試驗研究,而這些並未見得有多麽大的希望。」

「所以我們需要開始優先那些可能幫助我們更快挽救生命的研究項目。這不是中國獨有的問題,也是全球的問題。」

布魯斯·艾爾沃德還強調,「我們認為,目前只有一種藥可能真正有效,這就是瑞德西韋」。

▲2月5日,中國工程院副院長、中國醫學科學院院長王辰院士(右一)介紹瑞德西韋臨床試驗項目情況。新華社記者 程敏 攝

瑞德西韋臨床試驗由中日友好醫院、中國醫學科學院藥物研究所牽頭,將在武漢金銀潭醫院等多家醫院中進行,擬入組761例患者,採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開,而曹彬是負責人。

瑞德西韋是美國吉利德公司的在研藥物,研究發現,瑞德西韋對非典病毒(SARS)和中東呼吸綜合征病毒(MERS)有很好的抑制效果,不僅有細胞水平的試驗結果,而且還有動物模型的試驗結果,且都有科研論文數據支持。

而在本刊此前的訪談中,王俊也將瑞德西韋列為排名第一的最有希望的候選藥物。

2月25日上午,國務院應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯防聯控機制舉行新聞發布會上,國家知識產權局副局長何志敏介紹說,瑞德西韋要到4月27日才能公布臨床試驗的結果。

蜂擁而上的其它臨床試驗,是否會對瑞德西韋的臨床試驗的結果造成影響,尚未可知。

臨床試驗嚴謹性不應妥協

那麽,針對新冠病毒的臨床試驗究竟應該如何做?

在當下疫情緊迫的情況下,是不是可以在樣本量和試驗設計上作些讓步,無需做嚴謹、操作上困難的臨床試驗設計?

「建議」 一文的作者認為,這種想法的初衷也許是好的,但後果往往是得不出可靠的結論,也就是對患者不負責任。

「SARS時期我們有了足夠的教訓,不能再犯這類錯誤。治療無效不等於沒有副作用,尤其是在這個時候,不允許將無效藥物的風險轉嫁給患者。」 作者在論文中寫道。

王俊告訴《知識分子》,從規則和程序上,平常可能需要很長的時間才能通過各層的審批,但這是一個新發傳染病,來的比較猛烈,可能會有加快審批的一個程序,但是這並不代表它的相關的審查標準會降低。

「因為不管是什麼藥物,最終藥物要給到病人,肯定要保證安全性和有效性,並且有效性還是其次,最重要的是要有安全性,如果給大批量的患者服用這個藥,你一定要有試驗數據或者臨床試驗結果表明這個藥物在人體內是不會有很強的毒副作用,或者不會留下很大的後遺症的。」 他表示。

而最近一些新冠候選藥物的副作用也引發了業內人士的關注。

一些專業人士注意到,在第六版診療方案的磷酸氯喹治療方案中,存在氯喹劑量過大,用藥周期過長的問題。如果按照現行方案用藥很可能導致大規模藥害,甚至有患者猝死的情況發生。

磷酸氯喹的臨床藥代動力學報導說明,其口服半衰期長達5~60天,半衰期中位數在21~30天,氯喹臨床致死量在2~4克,若按第六版方案完成0.5克/次,一天兩次,用藥10天療程,患者體記憶體留的氯喹勢必超過致死量的兩倍以上。

而中國臨床試驗註冊中心網站上,以 「磷酸氯喹」 為註冊題目檢索,可見12項臨床試驗,這些臨床試驗的用藥劑量安全性值得關注。

此外,國家藥監監督管理局連續多年發布國家藥品不良反應監測年度報告,一些中藥制劑以及中藥註射劑屢屢上榜,如雙黃連、痰熱清註射液、熱毒寧註射液等等。

由於缺乏循證醫學研究證據,許多中成藥說明書上不良反應一項均寫著 「尚不明確」,如何在臨床試驗中避免用藥的風險性值得重視。

鑒於當下 「一哄而上」 的臨床研究可能導致的種種問題,「建議」一文的作者們發出了六條呼籲:

●研究者需要自律,嚴謹科學地設計臨床試驗,避免利益衝突。越是在困難的時候越是要堅守循證醫學的底線,一切為患者康復著想,一切為了讓疫情得到有效的防控出發。

●臨床試驗必須經過研發單位正常的倫理審查,如果在異地開展臨床試驗,其方案必須經異地的衛生行政部門審核備案,異地衛生行政部門有監督實施的義務與權力。

●臨床試驗設計必須堅持隨機、對照、重復的基本原則,盡量採用客觀指標,盡可能使用盲法評價,並遵循臨床試驗統計學指導原則,避免倉促分析導致錯誤結論。

●在臨床試驗沒有結束時,課題組不應該發布未經審核的研究結果,一是避免對研究結果的解釋引入偏倚,二是避免媒體過度炒作影響公眾對研究的期待。

●此時更需要國家與地方行政部門加強管理,相關政府管理部門應該科學、規範、有序地組織此類研究,呼籲有關部門應該實地現場檢查、督導與調研。

●治療新型冠狀病毒肺炎藥物的療效應該由權威部門發布,建議媒體謹慎報導基於個案的、缺乏對照的藥物療效。研究者向公眾宣稱自己的治療效果時,應同時公布有關研究的設計和相關數據,接受科學界與公眾監督。

這些呼籲是否會引起重視並在當下的臨床試驗中踐行,唯有拭目以待。

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